Η εταιρία bluebird bio, GmbH. (Nasdaq: BLUE) παρουσίασε τα ενημερωμένα δεδομένα μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας και ασφάλειας που αντανακλούν δεδομένα έως έξι χρόνων για τη γονιδιακή θεραπεία στη β-θαλασσαιμία σε ασθενείς με εξαρτώμενη από μετάγγιση β-θαλασσαιμία (TDT). Η εταιρεία παρουσίασε επίσης αποτελέσματα από παιδιατρικούς ασθενείς στις μελέτες Φάσης 3 HGB-207 (Northstar-2) και HGB-212 (Northstar-3). Αυτά τα δεδομένα παρουσιάστηκαν στο 62ο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition), που λαμβάνει χώρα ψηφιακά 5-8 Δεκεμβρίου 2020.
«Το όραμά μας για τη γονιδιακή θεραπεία της bluebird bio για την εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία είναι ότι μία εφάπαξ αγωγή θα καθιστούσε δυνατή τη δια βίου, σταθερή παραγωγή λειτουργικής αιμοσφαιρίνης», δήλωσε ο David Davidson, M.D., Γενικός Ιατρικός Διευθυντής, bluebird bio. «Όλοι οι ασθενείς στις μελέτες μας Φάσης 3 οι οποίοι πέτυχαν ανεξαρτησία από μεταγγίσεις την διατήρησαν, με την ανθεκτικότητα του θεραπευτικού αποτελέσματος που υπογραμμίζεται από τα δεδομένα ασθενών που συμμετείχαν σε προηγούμενες μελέτες μας, φτάνοντας σε πενταετή ανεξαρτησία από μεταγγίσεις. Επιπροσθέτως, η ανεξαρτησία από μεταγγίσεις παρατηρήθηκε σε παιδιατρικούς, έφηβους και ενήλικους ασθενείς διαφόρων γονότυπων – υποδηλώνοντας ότι τα αποτελέσματα αυτής της γονιδιακής θεραπείας μπορεί είναι σταθερά ανεξαρτήτως ηλικίας ή γονοτύπου.»
Η εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία είναι μια σοβαρή γενετική ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο β-σφαιρίνης που έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη ή σημαντικά μειωμένη αιμοσφαιρίνη (Hb). Προκειμένου να επιβιώσουν, τα άτομα με εξαρτώμενη από μεταγγίσεις β-θαλασσαιμία χρειάζονται χρόνιες μεταγγίσεις αίματος ώστε να διατηρηθούν κατάλληλα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Αυτές οι μεταγγίσεις ενέχουν τον κίνδυνο προοδευτικής βλάβης σε πολλαπλά όργανα λόγω αναπόφευκτης υπερφόρτωσης σιδήρου αν δεν αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά με θεραπεία αποσιδήρωσης για την απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου από το σώμα.
Η γονιδιακή θεραπεία της bluebird bio για τη β-θαλασσαιμία είναι μια εφάπαξ γονιδιακή θεραπεία που προσθέτει λειτουργικά αντίγραφα μιας τροποποιημένης μορφής του γονιδίου β-σφαιρίνης (βA-T87Q- γονίδιο σφαιρίνης) στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα του ασθενούς (HSC). Μόλις ένας ασθενής λάβει το γονίδιο βA-T87Q-σφαιρίνης, έχει τη δυνατότητα να παράγει HbAT87Q, που αποτελεί αιμοσφαιρίνη ενηλίκων που προέρχεται από τη γονιδιακή θεραπεία, σε επίπεδα που μπορούν να εξαλείψουν ή να μειώσουν σημαντικά την ανάγκη μετάγγισεων. Σε μελέτες αυτής της γονιδιακής θεραπείας, ως TI ορίζεται η έλλειψη ανάγκης για μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για τουλάχιστον 12 μήνες ενώ διατηρείται ένας σταθμισμένος μέσος όρος Hb τουλάχιστον 9 g/dL.
Από τις 3 Μαρτίου 2020, συνολικά 60 παιδιατρικοί, έφηβοι και ενήλικοι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων 10 ασθενών με τουλάχιστον πέντε χρόνια παρακολούθησης και ενός με τουλάχιστον έξι χρόνια, με βάση τους γονότυπους της εξαρτώμενης από μετάγγιση β θαλασσαιμίας έχουν λάβει αυτή τη γονιδιακή θεραπεία στις μελέτες Φάσης 1/2 HGB-204 (Northstar) και HGB-205 και τις μελέτες Φάσης 3 HGB-207 (Northstar-2) και HGB-212 (Northstar-3). Τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες της bluebird bio Φάσης 1/2 και Φάσης 3 περιλαμβάνουν περισσότερα από 160 χρόνια εμπειρίας ασθενών.
Μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης LTF-303: Αποτελεσματικότητα
Έπειτα από τη συμμετοχή και τη συμπλήρωση δύο ετών παρακολούθησης, είτε σε μελέτες Φάσης 1/2 (HGB-204, HGB-205), είτε σε μία από τις μελέτες Φάσης 3 (HGB-207, HGB-212), οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτήν τη γονιδιακή θεραπεία προσκλήθηκαν να ενταχθούν στη μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης 13 ετών, την LTF-303. Από τις 3 Μαρτίου 2020, 32 ασθενείς εντάχθηκαν στην LTF-303 (22 έλαβαν θεραπεία σε μελέτες Φάσης 1/2, 10 έλαβαν θεραπεία σε μελέτες Φάσης 3) με διάμεση παρακολούθηση μετά την έγχυση 49,1 μηνών (ελάχ-μέγ.: 23,3 – 71,8 μήνες).
Από τους 32 ασθενείς που εντάχθηκαν στην LTF-303, TI επετεύχθη σε 14/22 (64%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη Φάση 1/2 και σε 9/10 (90%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στη Φάση 3. Όλοι οι ασθενείς που πέτυχαν TI παρέμειναν ελεύθεροι μεταγγίσεων [η διάμεση διάρκεια συνεχιζόμενης TI είναι 39,4 μήνες (ελάχ.-μέγ.: 19,4 – 69,4 μήνες)].1
Η σταθμισμένη μέση αιμοσφαιρίνη (Hb) σε ασθενείς που επέτυχαν TI στη Φάση 1/2 ήταν 10,4 (ελάχ.-μέγ.: 9,4 – 13,3) g/dL και 12,5 (ελάχ.-μέγ.: 11,9 – 13,5) g/dL σε ασθενείς οι οποίοι επέτυχαν TI στις μελέτες Φάσης 3.1
Πριν από την έγχυση γονιδιακής θεραπείας, όλοι οι ασθενείς έλαβαν χηλική θεραπεία, η οποία είναι απαραίτητη για να μειωθεί η περίσσεια σιδήρου που προκλήθηκε από χρόνιες μεταγγίσεις. Από τους 23 ασθενείς που επέτυχαν TI μετά από τη θεραπεία με γονιδιακή θεραπεία, η πλειονότητα (65%, n=15) διέκοψε την χηλική θεραπεία και το 30% (7/23) ήταν σε θέση να λαμβάνουν αφαίμαξη, που είναι η προτιμότερη μέθοδος για τη μείωση σιδήρου.
Μελέτη μακροχρόνιας παρακολούθησης LTF-303: Ασφάλεια
Στην LTF-303, δεν υπήρχαν θάνατοι μέχρι και την τελευταία παρακολούθηση και δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά αναπαραγωγής του λεντιϊού, ενθετική ογκογένεση ή κλωνική επικράτηση. Δεν αναφέρθηκαν σχετιζόμενες με το φάρμακο ΑΕ περισσότερο από >2 χρόνια μετά την έγχυση.1 Οι σοβαρές ΑΕ κατά τη διάρκεια της LTF-303 που δεν σχετίζονται με αυτήν τη γονιδιακή θεραπεία περιλαμβάνουν την γοναδοτροπική ανεπάρκεια, έκτοπη κύηση, πάχυνση τοιχώματος της ουροδόχου κύστης/πολύποδας, βακτηριαιμία, ουδετεροπενία και μείζονα κατάθλιψη (n=1 για το καθένα).
Παιδιατρικοί ασθενείς Φάσης 3: Αποτελεσματικότητα
Από τις 3 Μαρτίου 2020:24 παιδιατρικοί ασθενείς (<12 ετών: n=13, ≥ 12 έως <18 ετών: n=11) έλαβαν θεραπεία και υπεβλήθησαν σε διάμεση παρακολούθηση 15,5 μηνών (ελάχ.-μέγ.: 1,1 – 29,5 μήνες) στις μελέτες Φάσης 3 HBG-207 (Northstar-2) και HGB-212 (Northstar-3).
Σε αυτές τις μελέτες Φάσης 3, η διάμεση ηλικία στην οποία τα παιδιά κάτω των 12 έλαβαν την πρώτη τους μετάγγιση ήταν 11 μηνών καιγια τους εφήβους ηλικίας μεταξύ 12 και 18, η διάμεση ηλικία ήταν οκτώ μήνες.
Μετά από τη θεραπεία με γονιδιακή θεραπεία, το 87% (13/15) των αξιολογήσιμων ασθενών ηλικίας κάτω των 18 ετών, συμπεριλαμβανομένων τεσσάρων ασθενών ηλικίας κάτω των 12, επέτυχαν TI.2 Από τις 3 Μαρτίου 2020, αυτοί οι ασθενείς συνεχίζουν να είναι ελεύθεροι μεταγγίσεων για διάμεση διάρκεια 14,9 μηνών (ελάχ.-μέγ.: 12,2 – 21,6 μήνες), με διάμεσα επίπεδα σταθμισμένης μέσης ολικής αιμοσφαιρίνης 11,3 g/dL (ελάχ.-μέγ.: 9,4 – 12,8 g/dL).
Παιδιατρικοί ασθενείς Φάσης 3: Ασφάλεια
Οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία ΑΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια των δοκιμών HGB-207 και HGB-212 δεν ήταν σοβαρές και συμπεριέλαβαν ταχυκαρδία Βαθμού 1 σε έναν ασθενή και κοιλιακό άλγος Βαθμού 1 σε 2 ασθενείς την ημέρα της έγχυσης και θρομβοκυτταροπενία Βαθμού3 σε έναν ασθενή μετά την έγχυση.2 Δεν υπήρχαν θάνατοι, αδυναμία εμφύτευσης μοσχεύματος και δεν παρατηρήθηκαν περιστατικά λεντιϊού ικανού για αναπαραγωγή, ενθετική ογκογένεση ή κλωνική επικράτηση.
Μη αιματολογικές ΑΕ Βαθμού ≥ 3 μετά την έγχυση σε ≥ 3 ασθενείς ηλικίας <18 ετών (N=24) συμπεριέλαβαν στοματίτιδα (n=14), εμπύρετη ουδετεροπενία (n=12), μειωμένη όρεξη (n=5), επίσταξη (n=4), αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (n=3), υποξία (n=3) και πυρεξία (n=3).
